Biểu sinh là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Khái niệm biểu sinh (Epigenetics)

Biểu sinh là ngành nghiên cứu những biến đổi trong hoạt động gen không do thay đổi trình tự nucleotide trong DNA. Thay vì thay đổi nội dung mã di truyền, biểu sinh tác động đến cách gen được “bật” hoặc “tắt”, ảnh hưởng đến mức độ phiên mã và từ đó điều chỉnh lượng protein được tạo ra. Cơ chế này quyết định việc cùng một bộ gen có thể tạo ra các loại tế bào khác nhau về chức năng trong cùng một cơ thể.

Các thay đổi biểu sinh có thể xảy ra trong quá trình phát triển bình thường, như trong biệt hóa tế bào gốc, hoặc do ảnh hưởng từ môi trường bên ngoài như chế độ ăn, stress, chất độc, và thậm chí cả lối sống. Những thay đổi này có thể duy trì qua nhiều vòng phân bào và đôi khi được di truyền qua thế hệ mà không cần thay đổi DNA.

Đặc trưng của biểu sinh:

• Không thay đổi trình tự DNA gốc
• Ghi nhớ lâu dài qua phân bào
• Có thể bị đảo ngược
• Ảnh hưởng bởi môi trường và tín hiệu nội bào

Cơ chế methyl hóa DNA

Methyl hóa DNA là một trong những cơ chế biểu sinh chủ đạo, diễn ra khi nhóm methyl (-CH₃) được gắn vào vị trí số 5 của base cytosine, chủ yếu tại các vị trí CpG. Quá trình này được xúc tác bởi enzyme DNA methyltransferase (DNMT). Methyl hóa thường có tác dụng làm “im lặng” gen bằng cách ngăn cản sự gắn của các yếu tố phiên mã hoặc thu hút các protein ức chế phiên mã.

$\text{DNA-C} \xrightarrow{\text{DNMT}} \text{DNA-5mC}$

Mức độ methyl hóa không đồng đều giữa các vùng gen. Vùng CpG island thường nằm gần vùng khởi động gen và có vai trò quyết định đến việc gen có được phiên mã hay không. Khi vùng này bị methyl hóa quá mức, gen trở nên bất hoạt – hiện tượng phổ biến trong nhiều loại ung thư.

Bảng tóm tắt vai trò của methyl hóa DNA:

Vị trí methyl hóa	Ảnh hưởng	Ý nghĩa
Vùng khởi động (promoter)	Giảm phiên mã	Điều hòa biểu hiện gen
Vùng mã hóa (gene body)	Tác động không rõ ràng	Có thể tăng độ ổn định biểu hiện
Vùng lặp lại	Im lặng transposon	Bảo vệ tính toàn vẹn genome

Tham khảo: NCBI - DNA Methylation: Mechanism and Function

Sửa đổi histone và ảnh hưởng đến cấu trúc nhiễm sắc

DNA được quấn quanh các protein histone để tạo thành đơn vị cấu trúc cơ bản của nhiễm sắc thể gọi là nucleosome. Các đuôi N-terminal của histone có thể được gắn các nhóm hóa học như acetyl, methyl, phosphate, ubiquitin... Các sửa đổi này thay đổi mức độ “mở” hay “đóng” của nhiễm sắc, ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng phiên mã gen.

Acetyl hóa histone H3 và H4 bởi enzyme HAT (histone acetyltransferase) thường làm nới lỏng cấu trúc chromatin, tăng tính tiếp cận của enzyme phiên mã. Ngược lại, enzyme HDAC (histone deacetylase) loại bỏ nhóm acetyl làm chromatin đóng chặt, giảm phiên mã. Methyl hóa histone có thể kích hoạt hoặc ức chế phiên mã tùy vào vị trí cụ thể trên đuôi histone.

Các enzyme điều phối sửa đổi histone gồm:

• HAT: thêm nhóm acetyl
• HDAC: loại bỏ nhóm acetyl
• HMT: thêm nhóm methyl
• HDM: loại bỏ nhóm methyl

Hiểu rõ các sửa đổi histone giúp giải thích cách nhiễm sắc “ghi nhớ” trạng thái biểu hiện gen và đóng vai trò trong quá trình biệt hóa tế bào, phát triển phôi, và bệnh lý.

RNA không mã hóa trong điều hòa biểu sinh

RNA không mã hóa (non-coding RNA – ncRNA) là một nhóm RNA không được dịch mã thành protein nhưng có chức năng điều hòa mạnh mẽ. Trong biểu sinh, nhóm này bao gồm microRNA (miRNA), small interfering RNA (siRNA), long non-coding RNA (lncRNA), và piRNA. Chúng tương tác với DNA, RNA, protein và chromatin để điều chỉnh biểu hiện gen ở nhiều cấp độ.

miRNA và siRNA thường tác động thông qua cắt mRNA hoặc ức chế dịch mã. Trong khi đó, lncRNA có thể hoạt động như bộ khung tuyển chọn enzyme biểu sinh, điều hướng chúng đến vùng gen cụ thể. Một số lncRNA nổi bật như XIST có vai trò bất hoạt nhiễm sắc thể X ở nữ, hay HOTAIR trong điều hòa biểu hiện gen HOX và ung thư.

Chức năng biểu sinh chính của ncRNA:

1. Điều hướng enzyme methyl hóa hoặc sửa đổi histone
2. Kiểm soát phiên mã thông qua hình thành cấu trúc lặp lại
3. Tạo điều kiện/chặn hoạt động của promoter
4. Hình thành heterochromatin tại vùng lặp hoặc virus nội sinh

Tham khảo: Nature Reviews Genetics - Non-coding RNA and Epigenetics

Dấu ấn di truyền và in gen (Genomic imprinting)

Dấu ấn di truyền là hiện tượng mà chỉ một bản sao của gen — từ bố hoặc mẹ — được biểu hiện trong khi bản còn lại bị im lặng thông qua cơ chế biểu sinh như methyl hóa DNA hoặc sửa đổi histone. Đây là hiện tượng ngoại lệ trong di truyền Mendel, nơi thông thường cả hai bản sao gen đều được biểu hiện. In gen đóng vai trò đặc biệt trong phát triển phôi, điều hòa tăng trưởng, và chức năng nhau thai.

Sự bất thường trong in gen có thể dẫn đến các hội chứng bệnh lý nặng. Ví dụ, nếu bản sao từ cha của một gen bị im lặng không đúng cách, trong khi bản sao từ mẹ vốn đã bất hoạt, kết quả là không có bản sao nào hoạt động — dẫn đến bệnh như hội chứng Prader–Willi hoặc Angelman. Cả hai đều liên quan đến vùng 15q11-q13 nhưng khác nhau do nguồn gốc cha/mẹ.

Bảng minh họa cơ chế in gen:

Gen	Bản sao hoạt động	Cơ chế biểu sinh	Bệnh liên quan khi sai lệch
IGF2	Từ cha	Methyl hóa promoter từ mẹ	Beckwith–Wiedemann
UBE3A	Từ mẹ	Silencing allele cha	Angelman
SNRPN	Từ cha	Methyl hóa allele mẹ	Prader–Willi

Biểu sinh và phát triển sinh vật

Biểu sinh là nhân tố chính trong biệt hóa tế bào — quá trình mà từ một tế bào gốc vạn năng, các dòng tế bào chức năng như thần kinh, cơ, máu được hình thành với cùng bộ gen nhưng biểu hiện gen khác nhau. Điều này được duy trì thông qua “bộ nhớ biểu sinh” gồm các dấu methyl hóa DNA và mô hình sửa đổi histone đặc hiệu.

Trong phát triển phôi, biểu sinh điều chỉnh thời gian bật/tắt gen và giữ ổn định trạng thái tế bào. Cơ chế này cũng đảm bảo một số nhiễm sắc thể hoặc vùng gen bị bất hoạt vĩnh viễn để cân bằng liều gen — như trong bất hoạt nhiễm sắc thể X (X-chromosome inactivation) ở nữ.

• Biệt hóa mô: tế bào gốc → tế bào cơ, thần kinh, biểu mô...
• Tái lập trình: chuyển fibroblast thành tế bào gốc cảm ứng (iPSC)
• Kiểm soát phát triển theo thời gian: HOX gene clusters

Biểu sinh và bệnh lý

Các thay đổi biểu sinh không phù hợp có thể dẫn đến bệnh lý phức tạp. Trong ung thư, hiện tượng methyl hóa quá mức vùng promoter của gen ức chế khối u như p16, BRCA1 gây im lặng gen bảo vệ, trong khi gen sinh ung như MYC có thể bị acetyl hóa histone làm tăng biểu hiện bất thường.

Không chỉ ung thư, các rối loạn thần kinh như Alzheimer, Parkinson, tự kỷ đều cho thấy biểu hiện biểu sinh bất thường như methyl hóa gen thần kinh hoặc điều hòa miRNA sai lệch. Một số bệnh tim, tiểu đường loại 2, và rối loạn tự miễn cũng được cho là có yếu tố biểu sinh góp phần gây bệnh.

Xem thêm tại: Cell - Epigenetics in Cancer

Tác động của môi trường đến biểu sinh

Biểu sinh là điểm nối giữa gen và môi trường. Các yếu tố như dinh dưỡng, stress, chất độc, hoạt động thể chất và thậm chí trải nghiệm xã hội có thể làm thay đổi biểu sinh — đôi khi vĩnh viễn. Những thay đổi này không chỉ xảy ra trong cá thể mà có thể ảnh hưởng đến thế hệ sau thông qua biểu sinh di truyền qua giao tử.

Ví dụ nổi bật là nghiên cứu trên chuột vàng agouti, cho thấy chế độ ăn giàu methyl donor (folate, B12) của mẹ có thể làm thay đổi màu lông và nguy cơ béo phì của đời con. Ngoài ra, tiếp xúc với bisphenol A (BPA) ở người có liên quan đến thay đổi methyl hóa gen chuyển hóa lipid.

• Dinh dưỡng (folate, choline, polyphenol)
• Phơi nhiễm hóa chất (khói thuốc, kim loại nặng, thuốc trừ sâu)
• Stress tâm lý và hormone cortisol

Các công nghệ nghiên cứu biểu sinh

Để phân tích biểu sinh ở cấp độ genome, nhiều công nghệ tiên tiến đã được phát triển:

• Bisulfite sequencing: xác định vị trí cytosine bị methyl hóa
• ChIP-seq: phân tích vị trí và loại sửa đổi histone
• ATAC-seq: đánh giá vùng chromatin “mở”
• RNA-seq: phát hiện ncRNA biểu sinh

Các phương pháp này giúp tạo bản đồ biểu sinh toàn hệ gen, giúp so sánh mẫu bệnh – bình thường, nghiên cứu biệt hóa tế bào, cũng như ứng dụng trong lâm sàng để theo dõi đáp ứng điều trị bằng liệu pháp biểu sinh.

Chi tiết: Nature Reviews Genetics - Epigenomic technologies

Ứng dụng biểu sinh trong y học và liệu pháp

Biểu sinh mở ra hướng điều trị mới thông qua các “epidrugs” — thuốc điều chỉnh biểu sinh như chất ức chế DNMT (azacitidine, decitabine) và HDAC inhibitors (vorinostat, romidepsin). Các thuốc này đã được phê duyệt điều trị một số bệnh ung thư máu như MDS, AML.

Các liệu pháp biểu sinh còn được nghiên cứu trong điều trị trầm cảm, PTSD, Alzheimer bằng cách “làm mới” biểu hiện gen trong hệ thần kinh. Ngoài ra, biểu sinh còn giúp tái lập trình tế bào somatic thành tế bào gốc cảm ứng phục vụ tái tạo mô và nghiên cứu bệnh lý.

Hướng phát triển tương lai gồm:

• Y học chính xác dựa trên hồ sơ biểu sinh
• Xét nghiệm tầm soát ung thư không xâm lấn dựa trên DNA methyl hóa
• Điều trị cá thể hóa dựa trên sửa đổi biểu sinh đặc hiệu mô